Ο Νίκος Σκαλκώτας καταγόταν από την Τήνο και προερχόταν από οικογένεια μουσικών με το επίθετο Σκαλκώτος. Ο πατέρας του Αλέκος, φλαουτίστας στη Φιλαρμονική της Χαλκίδας, άλλαξε το επίθετο της οικογένειάς του σε Σκαλκώτας, χάριν ευφωνίας. Από την ηλικία των πέντε ετών άρχισε να μαθαίνει βιολί με τον θείο του και το 1910 η οικογένειά του μετακόμισε στην Αθήνα για να του προσφέρει την ευκαιρία πληρέστερης μουσικής μόρφωσης. Γράφτηκε στο Ωδείο Αθηνών και το 1918 αποφοίτησε με την ανώτατη διάκριση («Χρυσό Μετάλλιο») για την ερμηνεία του στο «Κοντσέρτο για βιολί» του Μπετόβεν. Τα επόμενα χρόνια έπαιζε βιολί σε διάφορες εκδηλώσεις, ενώ ποιήματά του δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό «Νουμάς». Το 1921 λαμβάνει υποτροφία από το Ίδρυμα Αβέρωφ για ανώτερες σπουδές βιολιού στο Βερολίνο. Γρήγορα, όμως, θα προσανατολιστεί στη σύνθεση, με δασκάλους τον Κουρτ Βάιλ, τον Φίλιπ Γιάρναχ και τον Άρνολντ Σένμπεργκ, ο οποίος τον εκτιμούσε ιδιαίτερα. Μαζί του έμεινε ως το 1931, χάρη σε νέα υποτροφία που του προσέφερε ο Εμμανουήλ Μπενάκης. Παράλληλα, έπαιζε βιολί σε ελαφρές ορχήστρες για να συμπληρώνει το εισόδημά του. Κατά τη διάρκεια της παραμονής του στο Βερολίνο έγραψε πάνω από 70 έργα, τα περισσότερα από τα οποία χάθηκαν. Παρά την εκτίμηση που έτρεφε στον Σένμπεργκ, δεν ακολούθησε τυφλά το δωδεκαφθογγικό σύστημα του δασκάλου του, αλλά ανέπτυξε μια δική του απόλυτα πρωτότυπη παραλλαγή. Το 1931, μια έντονη συναισθηματική κρίση προκάλεσε τη διακοπή της σχέσης του με τη Γερμανίδα σύντροφό του, τη βιολονίστρια Ματίλντε Τέμκο, με την οποία είχε αποκτήσει δύο παιδιά, την Άρτεμη και ένα βρέφος που χάθηκε στη γέννα. Ακολούθησε η δημιουργική κρίση, που κράτησε έως το 1935. Τον Μάιο του 1933 επέστρεψε στην Ελλάδα, τον ίδιο ακριβώς μήνα που ο δάσκαλός του Άρνολντ Σένμπεργκ έπαιρνε τον δρόμο της εξορίας για τις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής, μη αντέχοντας την καταπίεση των Ναζί. Από την πρώτη στιγμή που πάτησε το πόδι του στην πατρίδα αντιμετώπισε τον φθόνο και την καχυποψία του μουσικού κυκλώματος (Φιλοκτήτης Οικονομίδης, Μανώλης Καλομοίρης, Δημήτρης Μητρόπουλος, Σπύρος Φαραντάτος), παρότι ήταν γνωστή η αξία του. Για να ζήσει καταδέχεται να παίξει βιολί σε ένα από τα τελευταία αναλόγια της Κρατικής Ορχήστρας και αργότερα στις Ορχήστρες της Λυρικής και της Ραδιοφωνίας, παρά την αναμφισβήτητη αξία του ως βιολονίστα. Ως αντίδοτο, άρχισε να συνθέτει πυρετωδώς: Από το 1935 και ως το 1945 είχε γράψει πάνω 100 έργα. Το 1946 παντρεύτηκε την πιανίστρια Μαρία Παγκαλή κι ένα χρόνο αργότερα ήρθε στη ζωή ο γιος τους Αλέκος, που διακρίθηκε ως ζωγράφος. Ακολούθησε μια νέα περίοδος δημιουργικής σιωπής, αλλά από το 1949 άρχισε να συνθέτει με τους παλιούς του ρυθμούς νέα έργα και να ενορχηστρώνει παλιότερα. Πέθανε στις 20 Σεπτεμβρίου 1949 από επιπλοκές που προκάλεσε η αμελημένη περισφιγμένη κήλη του. Δύο ημέρες αργότερα γεννήθηκε ο δεύτερος γιος του, Νίκος, γνωστός ως πρωταθλητής Ελλάδας στο σκάκι.